Sin duda, la diabetes es una de las enfermedades más antiguas de la humanidad, pero no fue hasta la última parte del siglo XIX y la primera mitad del siglo XX cuando se avanzó significativamente en su estudio. Hasta el descubrimiento de la insulina, hace ahora cien años, el diagnóstico de diabetes era prácticamente una sentencia de muerte.
Pocos años antes, los científicos tenían la fuerte sospecha de que la diabetes era causada por un mal funcionamiento del sistema digestivo, relacionado con el páncreas. Algunos médicos se centraron en controlarla mediante dietas hipercalóricas para contrarrestar la pérdida de calorías por la orina. Otros empezaron a notar que era el ayuno y no un exceso de calorías lo que mejoraba los síntomas clínicos de la diabetes. El farmacéutico e higienista francés Apollinaire Bouchardat, considerado el padre de la diabetología, observó una mejora de los pacientes diabéticos sometidos a la hambruna durante el asedio alemán de París, en 1870, durante la guerra franco-prusiana. Se convirtió en una figura importante en el tratamiento de la diabetes por recomendar dietas sin azúcar que permitieron a los pacientes vivir algunos años más.
En 1889, los médicos alemanes Oscar Minkowski y Josef von Mering, para comprobar si realmente existía una participación pancreática en la digestión, ligaron el conducto de la glándula en unos perros. Los animales mostraban una sed insaciable, una elevada producción de orina y pérdida de peso, a pesar de alimentarlos bien. Curiosamente, los síntomas de la diabetes. También se detectó altos niveles de glucosa en la orina, algo que persistió a pesar de un ayuno de dos días o una dieta hecha solo a base de carnes. Esta diabetes inducida les hizo deducir que el páncreas producía alguna sustancia u hormona crucial para el metabolismo de la glucosa, por lo que consideraron que el páncreas realizaba dos funciones: una digestiva, al producir el jugo pancreático que ayuda a la digestión de los alimentos, y otra metabólica, reguladora de la glucosa. Es lo que se conoce como una glándula mixta.
El médico ruso, aunque educado en Estados Unidos, Moses Barron, realizó, en 1920, experimentos similares y, al analizar el páncreas de los perros, encontró que los acinos, aquellas estructuras donde se encuentran las células secretoras de los jugos, estaban necrosados; sin embargo, no ocurrió lo mismo con otro cúmulo de células que vistas al microscopio recuerdan a unos islotes, de ahí su nombre, islotes de Langerhans, en homenaje al histólogo alemán que las describió por primera vez. Barron llegó a la conclusión de que en el páncreas había dos tipos de tejidos con productos y funciones totalmente diferentes, y que los islotes de Langerhan estaban directamente relacionados con la producción de una sustancia capaz de reducir los niveles de glucosa, es decir, que la disfunción de estas células era la responsable de la diabetes. De existir esa sustancia, se llamaría tal y como propuso años antes el fisiólogo belga Jean de Meyer, “insulina”, de ínsula o isla, por los islotes de Langerhan.
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| Producción de insulina en el páncreas humano (eurostemcell.org). |
Ahora el foco estaba en separar el extracto de los islotes de Langerhan, donde se encuentra la insulina, del resto del páncreas. Es aquí donde entra en escena el médico canadiense Frederick Banting. En el verano de 1920 empezó a trabajar en el laboratorio de John McLeod, jefe de fisiología de la Universidad de Toronto, que le proporcionó un ayudante, Charles Best, entonces estudiante de Medicina. Banting y Best pudieron conseguir extractos ricos en insulina, que posteriormente fueron inyectados a perros a los que se les había inducido diabetes. El resultado fue que los niveles de glucosa en sangre se regularon.
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| El laboratorio de Banting y Best (thecanadianencyclopedia.ca) |
La mañana del 14 de noviembre de 1921 anunciaron al mundo el descubrimiento de la insulina. Y el 23 de enero de 1922 inyectaron por primera vez insulina a un ser humano, un niño canadiense de 14 años, Leonard Thompson. Fue algo prematuro, ya que, aunque descendió el nivel de glucosa, surgieron complicaciones asociadas a las impurezas del extracto insulínico.
En este punto se sumó James B. Collip, un bioquímico también del grupo de McLeod, para hacer importantes contribuciones en la purificación del extracto, lo que permitió su uso en una buena cantidad de pacientes jóvenes, entre los que se encontraban, de nuevo, Leonard Thomson, que vivió 14 años más y Elizabeth Hughes, hija del secretario de estado de los Estados Unidos. El descubrimiento de la insulina permitió que, a mediados del siglo XX, los niños diagnosticados con diabetes lograran sobrevivir y a los adultos prolongar su esperanza de vida.
A mediados del año 1922, la empresa farmacéutica Lilly comenzó a comercializar las primeras preparaciones de insulina, extraídas de páncreas de bovinos y porcinos, que con el tiempo fueron consiguiendo más puras.
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| "Iletin", la insulina producida y comercializada por Lilly en la década de 1920 (americanhistory.si.edu). |
Y en 1923, Banting y McLeod recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por el descubrimiento de la insulina. El galardón suscitó una animada polémica, en la que quedaron excluidos Best, Collip y el fisiólogo rumano Nicolae Paulescu, quien de forma paralela hizo los mismos hallazgos, pero no tuvieron la misma repercusión que sus colegas canadienses. Banting decidió compartir con Collip la mitad del importe económico del premio y MacLeod hizo lo propio con Best.
El de Banting y McLeod no fue el único Premio Nobel generado por la insulina. En 1955, el bioquímico británico Frederick Sanger logró secuenciar por primera vez una proteína completa. ¿Cuál fue? La insulina bovina. Por ello, Sanger ganó el primero de sus dos Premios Nobel de Química en 1958. Por el descubrimiento de la estructura física de la insulina (también de la penicilina y de la vitamina B12), la bioquímica inglesa Dorothy Crowfoot-Hodgkin, pionera en la cristalografía de rayos X de proteínas, recibió el Premio Nobel de Química en 1964.
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| Dorothy Crowfoot-Hodgkin con la estructura de la insulina (chemistryworld.com). |
Resulta que las insulinas porcina y bovina difieren ligeramente de la versión humana: la porcina en un solo aminoácido de un total de 51, y la bovina en tres. Estas diferencias, aunque leves, eran las causantes de reacciones adversas en los pacientes de forma ocasional. La forma de solucionar esto surgió con el nacimiento de la biotecnología, que brindaría a los diabéticos la auténtica insulina, la humana.
El gran interés que suscitó la obtención de insulina por ingeniería genética residía, principalmente en dos aspectos: abrigaban la esperanza de que este tipo de insulina fuera mejor y más segura que la de origen animal y también constituía un sondeo de las posibilidades de incorporar microorganismos modificados genéticamente a la industria farmacéutica.
El 24 de agosto de 1978, tan solo dos años después de su fundación, la empresa Genentech obtuvo insulina humana mediante ingeniería genética. De nuevo fue la primera, la primera proteína recombinante. En julio de 1980, en un hospital de Londres, diecisiete voluntarios se convirtieron en las primeras personas en recibir una sustancia elaborada por ingeniería genética. Y en septiembre de 1982, la insulina de Genentech recibió autorización para administrarlo al ser humano. Un triunfo que dio a conocer la biotecnología.
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| Producción de insulina humana mediante la tecnología de ADN recombinante (www.chilebio.cl). |
La insulina encabeza una lista de proteínas recombinantes comercializadas que en la actualidad incluye el interferón humano contra el tratamiento de la esclerosis múltiple o la hepatitis, el factor VIII de la coagulación contra la hemofilia, la hormona del crecimiento o algunas vacunas.
Hoy en día, prácticamente todos los diabéticos son tratados con algún tipo de insulina recombinante y se han conseguido numerosos análogos con diferentes cualidades: más potente, más rápida o de acción retardada. No obstante, la investigación no termina aquí. No debe terminar aquí, pues se ha estimado que alrededor de 400 millones de personas se verán afectadas por la diabetes en el año 2030.
Desde su descubrimiento, hace ya un siglo, la insulina es una de las moléculas más estudiadas de la historia y ha salvado millones de vida en todo el mundo, y además le siguieron numerosas innovaciones que han mejorado sustancialmente la calidad de vida de los pacientes con diabetes. Sin lugar a dudas, constituye uno de los grandes hitos de la ciencia.
FUENTES:
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· De Leiva, A., Brugués, E., & de Leiva-Pérez, A. (2011). The discovery of insulin: continued controversies after ninety years. Endocrinologia y nutricion: organo de la Sociedad Espanola de Endocrinologia y Nutricion, 58(9), 449-456.
· Hirsch, I. B., Juneja, R., Beals, J. M., Antalis, C. J., & Wright Jr, E. E. (2020). The evolution of insulin and how it informs therapy and treatment choices. Endocrine reviews, 41(5), 733-755.
· Quianzon, C. C., & Cheikh, I. (2012). History of insulin. Journal of community hospital internal medicine perspectives, 2(2), 18701.
· Vecchio, I., Tornali, C., Bragazzi, N. L., & Martini, M. (2018). The discovery of insulin: an important milestone in the history of medicine. Frontiers in endocrinology, 613.
· Zaman, G. S. (2018). Introductory Chapter: Historical Perspective and Brief Overview of Insulin. In Ultimate Guide to Insulin. IntechOpen.
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